克日 ，浙江大学医学院隶属邵逸夫医院妇产科与WilliamHill官方网站合作完成的一项研究 ，乐成登上了国际期刊《Frontiers in Oncology》（2024年IF=3.3）。这项研究依托WilliamHill官方网站临床基因组中心二代测序 (NGS) 平台 ，首次展现了中国卵巢癌患者中一种极为有数的基因组合——同时携带BRCA1与BRIP1基因致病性变异的“胚系双杂合性”（Germline Double Heterozygosity, GDH）的临床特征。并且通过与统一医院携带BRCA1/BRCA2胚系双杂合性致病变异的患者举行比照剖析 ，为我们展现了差别GDH组合对化疗耐受性和治疗效果的潜在影响 ，为卵巢癌的精准治疗带来了全新视角和名贵依据。
论文宣布截图
研究配景
卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤之一 ，因其隐匿性强、早期难以发明 ，被称为“隐形杀手”。据统计 ，2020年全球报告了凌驾31万新病例和约20万殒命病例[1]。BRCA1和BRCA2基因变异是卵巢癌的主要危险因素。BRIP1基因作为BRCA1的“亲密伙伴” ，同样加入DNA修复 ，是主要的肿瘤抑制基因。凭证美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 ，BRCA1变异携带者终生患卵巢癌的危害高达39-58% ，BRCA2为13-29% ，而BRIP1则为5-15%[2]。
若是一小我私家同时携带两种差别基因的致病变异——“胚系双杂合性”（GDH） ，会爆发什么？这正是本次研究关注的焦点。此前 ，BRCA1/BRCA2双杂合性卵巢癌病例多见于欧洲 ，亚洲极为有数 ，而BRCA1/BRIP1双杂合性卵巢癌病例更是首次被报道。
该研究中纳入患者的临床特征
患者1 ，46岁女性 ，被诊断为晚期卵巢腺癌（FIGO IVB期） ，携带BRCA1:c.3288_3289del (p.Leu1098SerfsTer4)和BRIP1:c.3072del (p.Ser1025HisfsTer34) 两种致病变异。
该患者在接受5轮含铂化疗历程中 ，泛起严重的胃肠道副作用而阻止化疗。转诊至邵逸夫医院妇产科后 ，接受3个周期新辅助化疗后手术 ，术后特殊接受了3个周期的含铂化疗。这时代由于1-4级显著的血液学毒性 ，需要举行多次药物剂量调解 ，且术后并发乳糜漏 ，治疗耐受性较差。该患者现在接受奥拉帕利（PARP抑制剂）维持治疗 ，门诊随访17个月（至2024年底） ，且没有新的病灶泛起 ，疾病坚持稳固。
患者1的家系谱图和分子检测效果
患者2 ，44岁女性 ，被诊断为高级别浆液性卵巢癌（FIGO IIIC期） ，携带BRCA1:c.4065_4068del(p.Asn1355LysfsTer10)和BRCA2:c.5073dup(p.Trp1692MetfsTer3) 两种致病变异。
该患者耐受化疗优异 ，完成6个周期含铂计划后接受奥拉帕利维持治疗 ，随访53个月无疾病复发（至2024年底）。该患者没有泛起疾病复发 ，预后理想。
患者2的家系谱图和分子检测效果
精准医疗的启示：基因组合决议治疗战略
1. GDH的异质性
两例患者均接受了全外显子组测序（WES）确认基因变异 ，且均获益于PARP抑制剂维持治疗。两位患者虽同为“胚系双杂合性” ，但差别的基因组合 (BRCA1/BRIP1 vs. BRCA1/BRCA2) 却带来了截然差别的化疗耐受性和术后恢复。这提醒我们 ，GDH并非一个简单看法 ，内部保存显著异质性 ，值得更深入研究。
2. BRCA1/BRIP1组合的挑战
机制上 ，BRCA1和BRIP1的结构域在DNA修复通路中至关主要。双杂合性变异可能严重削弱细胞修复铂类化疗引起DNA损伤的能力 ，且BRIP1变异还可能增添血液学毒性危害。临床上 ，对这类患者应个体化调解化疗剂量 ，亲近监测血液学指标 ，须要时提前接纳支持治疗。
3. PARP抑制剂的普适性
令人鼓舞的是 ，两名患者都从PARP抑制剂奥拉帕利的维持治疗中获益 ，病情获得了有用控制。这再次印证了PARP抑制剂在BRCA相关卵巢癌治疗中的主要职位 ，也为GDH患者提供了有用的靶向治疗选择。
4.早筛与遗传咨询的主要性
在研究中 ，凭证文献统计发明 ，GDH患者发病年岁可能更年轻 ，且多为晚期。这提醒我们 ，关于有家族肿瘤史或切合遗传性肿瘤筛查指征的女性 ，应增强早期筛查和遗传咨询 ，以便及早发明危害 ，接纳预防或干预步伐。
研究小结
本研究首次对卵巢癌中BRCA1/BRIP1 GDH变异举行了表征 ，并将其临床影响与BRCA1/BRCA2 GDH变异举行了较量。研究效果强调了差别GDH变异组合对化疗耐受性及治疗效果的影响差别。效果提醒 ，携带BRCA1/BRIP1 GDH变异的患者 ，可能需要针对铂类化疗举行个体化剂量调解 ，以在最大限度施展疗效的同时降低毒性。别的 ，为减轻血液学毒性 ，或需更频仍地监测全血细胞计数 ，并及早或预防性使用造血生长因子及提供营养支持。鉴于本研究样本量有限（n=2） ，且缺乏功效性验证 ，这些效果需审慎解读 ，仅作为天生假设的依据�；剐枰徊降墓π院土俅惭芯� ，以深入剖析其分子机制并优化GDH相关卵巢癌的治疗战略。
随着多基因检测手艺的普及 ，越来越多有数基因组合将被发明。未来 ，我们期待通过综合基因信息、临床体现和治疗反应 ，真正实现“一人一策” ，为患者量身定制最佳治疗计划 ，提升生涯质量与预后。
参考文献
[1] Huang J, Chan WC, Ngai CH, Lok V, Zhang L, Lucero-Prisno DE, et al. Worldwide Burden, Risk Factors, and Temporal Trends of Ovarian Cancer: A Global Study. Cancers (Basel). 2022 Apr 29;14(9):2230.
[2] NCCN Guidelines Version 1.2026: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, Pancreatic, and Prostate
