一位44岁的女性 ，既往体健 ，否定高血压、心脏病、糖尿病病史 ，在无意一次体检中发明胃息肉和右肾上腺占位 ，来医院一检查 ，问题不小……
克日 ，这位女士来陕西省汉中市某医院泌尿外科就诊 ，主诉在体检时发明肾上腺占位 。医生询问其既往史 ，患者自述既往体健 ，否定肝炎、结核、伤寒等熏染病史；否定高血压、心脏病、糖尿病病史 ，且近期未感不适；无外伤、输血史；一年前因右乳腺结节行手术切除术 ，病理提醒良性；否定药物、食物等过敏史；无烟、酒等其他不良嗜好；怙恃体健 ，否定家族中有遗传病史及类似疾病史；适龄完婚 ，育有1女 ，配偶及女儿均体健 。
收治入院后 ，通过肾上腺CT增强（重修）进一步检查 ，该患者被诊断为：双肾上腺占位 ，左侧肾上腺结节1.2cm ，右侧肾上腺约7cm占位性病变；胰腺多发占位；腹膜后结节；右肾血管平滑肌脂肪瘤等 。与此同时 ，高血压五项效果提醒：正常 。
患者无高血压、无“头痛、心悸、多汗”三联征 ，仍然可能是嗜铬细胞瘤吗？
随后 ，医院泌尿外科团结内渗透科、心内科、影像科、手术麻醉科、普外科举行会诊 ，同时再次追问患者的直系支属是否有过类似疾病 �；颊咛逑� ，她的父亲一经做过肾上腺的小手术 ，由于以为与自己病情无关 ，以是问诊当初未曾记起 。
经由多位专家团结讨论 ，得出一致意见：虽然患者无显着临床症状 ，但有双侧肾上腺占位、右肾错构瘤、胰腺多发占位 ，且患者父亲有类似疾病病史 。高血压五项及皮质醇测定正常 ，无典范“头痛、心悸、多汗”嗜铬细胞瘤临床体现 ，但患者保存肾上腺多发占位病变 ，仍然建议进一步完善血尿儿茶酚胺检测 。多器官肿瘤且有疑似遗传倾向 ，思量VHL综合征（Von Hippel-Lindau综合征）可能性 ，但该病累及中枢神经系统、视网膜及女性阔韧带等多个部位、多个系统 ，建议进一步完善相关部位检查及基因检测以明确诊断 。
注：嗜铬细胞瘤是渗透儿茶酚胺的肾上腺髓质肿瘤 。它可单独爆发 ，也可作为遗传性综合征的一部分 。嗜铬细胞瘤最常体现为阵发性或一连性高血压 ，阵发性头痛、心悸及出汗三联征是其典范症状 ，但不少患者无任何临床体现 。一项回首性研究显示 ，51%的嗜铬细胞瘤患者伴有高血压 ，仅24%患者泛起典范三联征 。专家共识建议所有肾上腺意外瘤患者需测定血或尿儿茶酚胺代谢产品[1] 。
质谱手艺下血儿茶酚胺检测解开谜题
《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》中明确指出 ，诊断PPGL（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素类(MNs)浓度测定；建议可同时检测血或尿去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)、多巴胺(DA)和其他代谢产品【3-甲氧基酪胺(3-MT)、高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)】浓度以资助诊断 。推荐首选使用液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)测定MNs[2] 。
需要强调的是 ，由于去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)两项指标受情绪、病理及药物影响大 ，在体内会很快被代谢；而甲氧基去甲肾上腺素(NMN)和甲氧基肾上腺素(MN) ，在肾上腺髓质嗜铬细胞或PPGL肿瘤体内代谢天生后 ，会以高浓度水平一连保存 ，以是团结检测更能提高诊断的迅速度和特异性 。
WilliamHill官方网站通过使用液相色谱串联质谱手艺 ，对临床提供的血浆样本举行了儿茶酚胺及其代谢物共六项指标的团结检测 。效果提醒 ，患者的甲氧基去甲肾上腺素(NMN)横跨正常值7.5倍 ，高于参考区间4倍以上 ，强烈提醒嗜铬细胞瘤或副神经节瘤 。这一效果一定了临床的意料 。
患者又举行了颅脑MRI平扫以及增强扫描 ，效果批注右侧小脑半球异常信号 ，团结病史思量血管母细胞瘤可能 ，与以上效果相符 。眼科会诊检查 ，患者双眼正常 ，未见异常 。
嗜铬细胞瘤的规范化诊疗流程[2]
指南推荐：所有PPGL患者均应到正规实验室举行基因检测[2]
医生将患者病情见告患者及眷属 ，制订后续检查及治疗计划 。由于还高度嫌疑VHL综合征 ，以是送检了VHL综合征VHL基因检测 ，同时开展了后腹腔镜下右肾上腺嗜铬细胞瘤切除术 。术中提取肿瘤样本的病理检查效果显示“右肾上腺肿瘤” ，团结免疫组化效果切合嗜铬细胞瘤伴大批退变坏死 。
几天后 ，VHL基因检测报告回传 ，检出VHL基因上的1个致病变异 ，为错义突变、杂合、致病性变异 ，遗传方法为常染色体显性遗传(AD) ，真正为该患者的病因盖棺定论 。
基因检测报告部分内容截图
什么是VHL综合征？
Von Hippel-Lindau综合征简称VHL综合征 ，又称希佩尔-林道综合征、林岛综合征 �；颊咛逑治嗥鞴僦琢鲎酆险� ，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、视网膜血管母细胞瘤、肾囊肿和肾透明细胞癌、胰腺肿瘤或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、内淋巴囊性肿瘤和附睾及阔韧带囊肿等病变[3] 。该病在新生儿中的爆发率为1/36000 ，约20%的病例会爆发新生突变 。肾细胞癌的外显率高 ，90%以上携带VHL突变的患者会在65岁前泛起临床症状[4] 。肿瘤部位、疾病的严重水平和多样性及首次泛起症状的年岁转变很大 。
VHL综合征是显性遗传的家族性肿瘤综合征 ，VHL基因的生殖系统突变是家族遗传VHL综合征的泉源 。致病基因VHL定位于染色体3p25.3 ，编码的卵白是一种卵白复合物的组分之一 ，并具有E3泛素毗连酶活性 。这种卵白通过泛素化加入缺氧诱导因子HIF的降解 。HIF是一种转录因子 ，在氧介导的基因表达调控历程中起焦点作用 。VHL基因突变时 ，VHL卵白功效损失 ，导致HIF不可被正常降解而累积 ，引起下游分子（如血管内皮生长因子、血小板源性生长因子等）表达升高而导致多肿瘤的爆发[5] 。
VHL综合征患者的终身随访及直系支属的关注建议!
一、VHL综合征患者的终身随访
1. 肾细胞癌（RCC）：
1）监测要领：每1-2年腹部MRI ，重点关注肾脏 。
2）治疗阈值：肿瘤≥3cm时思量保存肾单位手术 。
2. 胰腺神经内渗透肿瘤（pNET）：
每1-2年MRI ，肿瘤＞2cm或增添快者需切除 。
3. 嗜铬细胞瘤：
一连监测 ，终身每年生化检测 ，阻止妊娠或手术时未发明的肿瘤危象 。
二、直系支属的关注
由于VHL综合征是常染色体显性遗传病 ，患者子女有50%的概率遗传致病的VHL基因突变 ，纵然怙恃中仅一方携带突变 ，子女患病危害仍显著高于通俗人群（通俗人群发病率约1/36000） 。由于其遗传危害高 ，患者的子女和直系支属必需举行遗传筛查和按期监测 。
建议筛查项目
WilliamHill官方网站 PPGL 及其他内渗透性疾病整体化解决计划
相关说明：
CA即儿茶酚胺 ，包括去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、多巴胺（DA）
MNs即甲氧基肾上腺素类物质 ，包括甲氧基肾上腺素（MN）、甲氧基去甲肾上腺素（NMN）
3-MT即3-甲氧基酪胺
VMA即香草扁桃酸
HVA即高香草酸
参考文献
[1] 肾上腺意外瘤多学科管理专家组.肾上腺意外瘤多学科管理专家共识[J].中华内渗透外科杂志, 2021, 15(4):12.DOI:10.3760/cma.j.cn.115807-20210723-00225.
[2]中华医学会内渗透学分会.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)[J].中华内渗透代谢杂志, 2020, 36(09):737-750. DOI:10.3760/cma.j.cn311282-20200629-00482.
[3] van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. 2000 May 17 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, editors. GeneReviews? [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2025. PMID: 20301636.
[4] Varshney N, Kebede AA, Owusu-Dapaah H, Lather J, Kaushik M, Bhullar JS. A Review of Von Hippel-Lindau Syndrome. J Kidney Cancer VHL. 2017 Aug 2;4(3):20-29. doi: 10.15586/jkcvhl.2017.88. PMID: 28785532; PMCID: PMC5541202.
[5] Kapitsinou, P. P., & Haase, V. H. (2008). The VHL tumor suppressor and HIF: insights from genetic studies in mice. Cell Death & Differentiation, 15(4), 650–659. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4402313
